近日，华东理工大学药学院李洪林/王蕊教授团队在Circulation《循环》上发表研究论文。该研究首次揭示了一种全新降压靶点——TRPV4-RhoA轴，并成功发现该靶点的首个小分子候选药物。
高血压已成为全球重大的公共卫生挑战，患病率持续攀升，且与多种心血管并发症密切相关。尽管目前临床已有五大类一线降压药（ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB和利尿剂），但传统靶点分布广泛、机体代偿机制复杂，常引发药物副作用和耐药性问题，导致许多患者的血压控制效果难如人意。因此，开发更精准、安全的新靶点刻不容缓。
研究团队发现候选药物AH001能够有效抑制TRPV4通道活性，并借助冷冻电镜成功解析了TRPV4AH001-RhoA复合物的高分辨率结构。结构分析显示，在AH001结合状态下，TRPV4呈现闭合构象，同时与其结合的RhoA处于GDP结合的失活状态。这首次直观揭示了AH001诱导TRPV4与RhoA形成“共抑制”状态。进一步在VSMCs和HEK293T细胞（高表达TRPV4和RhoA）水平的研究表明，AH001通过作用于TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴，一方面增强TRPV4与RhoA的结合，另一方面促进RhoGDI1对RhoA的“管控”，从而有效抑制RhoA活性。与此同时，在多种高血压动物模型中的测试也证实，AH001均展现出显著的即时和持续降压效果，并能够有效改善高血压引发的血管重构。值得注意的是，AH001对血压正常的WKY大鼠没有影响，体现了其良好的安全性。
该研究首次发现TRPV4-RhoA轴为高血压治疗的全新药物靶点，并基于该靶点设计和证实了原创候选新药AH001的治疗潜力，为深入理解高血压发病机制和开发新一代精准降压药物提供了重要的理论依据和新方向。
论文链接：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071884
